Varios neoyorquinos navegan por los vericuetos tragicómicos del sexo y del amor dentro y fuera de un club polisexual underground llamado «Shortbus». Sofia, una terapeuta sexual que nunca ha tenido un orgasmo, lleva años fingiendo con su marido. Severine, una dominadora, intentará ayudarla consiguiéndole diversas relaciones sexuales. Por otro lado dos pacientes de Sofia, James y su compañero Jamie, piensan en incluir a un tercero, Ceth, en su relación sexual, pero Jamie no acaba de decidirse. Todos se encuentran en Shortbus, un lugar fuera de lo común en la Nueva York post 11-S donde se mezcla el polisexo, la política y el arte.